病例分享专家：刘美

病例点评专家：周鑫

引言

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，抗HER-2靶向治疗药物的出现，为乳腺癌患者开创了新的治疗局面，极大改善了HER-2阳性患者的预后。HER-2阳性乳腺癌在新辅助治疗中接受化疗联合靶向治疗，pCR率较高；且在新辅助治疗后达到pCR的患者预后明显好于non-pCR患者。今天给大家汇报1例HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗病例。

病例点评专家

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病例分享

1.患者资料

1.1一般情况：患者，鞠××，58岁。既往体健，适龄婚育，G2P1，无乳腺癌家族史。

1.2外院诊治情况：.12于外院确诊为cT4N2M0ⅢB期乳腺癌(右侧乳房)，右侧腋窝淋巴结转移。乳腺穿刺活检结果显示为浸润性导管癌，免疫组化结果ER(-)，PR(-)，HER-2(3+)。.12至.3于外院行4周期TCbH方案治疗(紫杉醇脂质体mg+卡铂mg+曲妥珠单抗)，4周期化疗后疗效评估，乳房肿块较前稍缩小，评估SD。患者因自身原因于.3停止治疗，未再返院治疗。年6月，患者就诊于我院。

1.3入院查体：心、肺、腹、神经系统查体无异常，ECOG0分。专科查体：右乳头下方可触及大小约8x7cm质硬肿块，边界欠清，活动度欠佳；右乳头内陷，右乳头周围皮肤可见橘皮样改变及酒窝征，范围约15x13cm；右侧腋窝扪及肿大淋巴结，约7x6cm，质硬，融合，活动度欠佳。余查体阴性。

1.4辅助检查：乳腺彩超显示右乳多个异常回声，较大者7.5x6.4cm，右侧腋窝多个淋巴结肿大，较大者2.0x1.5cm，右乳皮肤及皮下软组织回声异常(见图1)。乳腺MRI显示右乳多发占位(较大者6.0x5.9cm)，考虑恶性肿瘤伴右乳、右侧腋窝多发淋巴结转移(较大者7.0x5.3cm)(BI-RADS：5类)(见图2)。肺CT、骨扫描、头颅MRI、腹部彩超、颈淋巴结彩超等全身检查未见异常。

图1

图2

1.5临床诊断：右乳浸润性导管癌、HER2+、cT4N2M0ⅢB期(淋巴结转移)。

2.治疗方案

经乳腺癌多学科专家联合会诊，于.6开始予以TCbPH方案(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)治疗，同时加用长效升白针预防性升白治疗。2周期后MRI显示:右乳占位，考虑恶性肿瘤伴右侧腋窝多发转移，较前稍缩小，评估SD；4周期后MRI显示：右乳占位，考虑乳腺癌伴右侧腋窝多发淋巴结，病灶较前增多、增大，评估PD(见图3)。再次行全身检查：肺CT、头颅MRI、腹部彩超、颈淋巴结彩超等全身检查未见异常。

图3

再次提交乳腺癌多学科专家联合会诊，因患者局部晚期乳腺癌，无法手术；遂更改方案为长春瑞滨+曲妥珠单抗+吡咯替尼方案治疗。2周期后MRI显示：右乳占位，较前缩小；右侧腋窝多发淋巴结，较前缩小(右乳肿块：7.2cm→4.4cm，右侧腋窝淋巴结：5.8cm→2.6cm，缩小42.8%)；疗效评估为PR(见图4)。4周期后MRI显示：右乳占位，较前缩小；右侧腋窝多发淋巴结，较前缩小(右乳肿块：7.2cm→3.0cm，右侧腋窝淋巴结：5.8cm→2.2cm，缩小55.7%)；疗效评估为PR(见图5)。

图4

图5

3.病例总结

患者为中老年、HER-2阳性的局部晚期乳腺癌(cT4N2M0ⅢB期)，完全符合新辅助治疗指征。外院初治予以TCb化疗联合单靶曲妥珠单抗新辅助治疗，患者自述肿块缩小，因个人原因中断治疗后乳房病灶继续长大。入我院就诊后，考虑到既往TCbH方案曾经有效，故予以TCb化疗联合“妥妥双靶治疗”(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)，然而4周期后疾病仍然进展。遂更改治疗方案(长春瑞滨+曲妥珠单抗+吡咯替尼)继续行新辅助治疗，患者乳房病灶明显缩小，经4周期治疗后疗效评估PR。继续目前治疗方案，择机拟行根治性手术。

病例点评

针对肿瘤负荷较大(肿块偏大、淋巴结转移)的HER-2阳性乳腺癌，化疗联合抗HER-2靶向治疗方案得到国内外指南的一致推荐及国内外专科医生的一致认可。但对于新辅助治疗方案中化疗药物、靶向药物的选择，以及新辅助治疗疾病进展后如何抉择等问题，临床尚存一定争议，这也是上述分享病例的意义所在。

1.新辅助治疗方案的选择

首先，在新辅助化疗药物的选择方面，NCCN指南和国内CSCO乳腺癌指南，均将紫杉类药物+卡铂联合靶向药物作为一级推荐。此次分享病例亦是如此，初始的TCbH方案和随后的TCbHP方案的化疗药物选择都是合理的。

其次，在靶向药物的选择方面，NeoSphere研究和PEONY研究结果均提示化疗联合“妥妥双靶”较之化疗联合单靶(曲妥珠单抗)，可以提高pCR率，延长5年DFS%率。国内外指南均将化疗联合双靶作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的一级推荐。由于药物可及性的问题，患者初始选用化疗联合单靶，也取得了一定的效果，后自行中断治疗。结合指南推荐和既往治疗反应，入我院后选择化疗联合双靶继续治疗，毫无疑问亦是合理的。

患者初始治疗用了单靶，显示出一定的有效性。中断治疗后肿块长大，恢复治疗使用双靶，出现进展。这提示存在大分子抗体抗HER-2靶向药物原发性耐药的可能性，因此若再更换化疗药物继续妥妥双靶的治疗方案，显得不甚合理。

在经过4周期TCbHP治疗后进展，如何选择靶向治疗药物，尚无指南推荐。依据既往已发表的研究，KRISTINE研究中，TCbHP对比T-DM1+P，两组的pCR率分别为55.7%和44.4%，T-DM1组并没有显示出优势；仅仅在non-pCR组显示出更高的IDFS，这与KATHERINE研究结果一致。T-DM1在国内尚无新辅助治疗的适应症，并且价格昂贵，因此选择T-DM1+P继续新辅助治疗目前证据不足。至于为何选择大分子抗体(曲妥珠单抗)联合小分子TKI(吡咯替尼)进行配伍，虽然目前没有很强的循证医学证据进行支撑，但国外在晚期后线的HER2CLIMB研究中，已显示出大分子抗体与小分子TKI的联合针对HER-2阳性乳腺癌脑转移患者良好的效果。目前在新辅助治疗中，也有少数小样本研究报道显示这种靶向配伍的有效性；且大规模、多中心的临床试验已正在开展，未来能进一步地验证该配伍的具体临床疗效。

2.新辅助治疗中期评估进展后的治疗方案抉择

针对HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗进展后的治疗策略，目前存在较大分歧。特别是针对规范化治疗(双化疗联合双靶治疗)后进展的患者，能手术则手术，术后再依据KATHERINE研究中给出的证据，予以T-DM1强化治疗，这是目前循证医学证据最充分的选择。具体到本例患者，因为肿块巨大，同时腋窝淋巴结融合成团，根本没有手术切除干净的可能，也只能选择更换化疗药物和靶向药物配伍，继续新辅助治疗，争取手术切除机会。基于以上原因，此次分享病例选择大分子抗体(曲妥珠单抗)联合小分子TKI(吡咯替尼)进行配伍。

本例患者更换治疗方案以后取得了很好的治疗效果，但“是不是适合其他类似情况的病例？”、“哪些患者适合大分子抗体+小分子TKI这种靶向药物配伍？”、“这种靶向药物的配伍可否用于初始新辅助治疗？”这些问题均没有循证医学的证据，故有待于开展更多的临床研究来回答这些问题。

3.术后治疗方案如何制定

针对该病例术后治疗方案的制定也值得进行探讨。如果患者术后病检显示pCR，毫无疑问继续曲妥珠单抗+吡咯替尼靶向维持治疗1年；虽无循证医学证据，但临床实践是可行的。如果患者术后病检显示non-pCR，是依据KATHERINE研究予以T-DM1强化治疗，还是继续原方案，目前都没有证据支撑。简单讲，如果予以T-DM1强化治疗以后，患者若出现复发转移还是将面临无药可用的境地。

总之，对于该例HER2阳性乳腺癌患者，新辅助靶向药物从单靶更改为妥妥双靶，最后更改为大分子抗体(曲妥珠单抗)联合小分子TKI(吡咯替尼)，同时化疗药物也从最初的紫杉醇脂质体+卡铂更改为多西他赛+卡铂，最后换为长春瑞滨。最终在该例患者的新辅助治疗中取得了很好的治疗效果，为大分子抗体联合小分子TKI靶向配伍提供临床实例支持，值得临床分享。

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